颠覆动物实验，芯片器官替“渐冻人”试新药

器官芯片作为近年发展起来的一门新兴技术，曾在被2016年达沃斯论坛列为“十大新兴技术”之一，其并不是利用硅电子芯片进行人体器官模拟的模拟器，而是含有真正人体活体细胞的生物芯片，换句话说，器官芯片不是创造人类整个完整器官，而是仿真人体器官中的最小功能单元，实现药物或化学物质在非活体环境中，研究活体环境的交互反应，其在新药测试、干细胞研究、组织器官发育和毒理学预测等领域具有重要应用前景。

其中，药物测试是目前器官芯片应用比较广的一个领域，有科学家表示，这一点对动物试验的改变将是颠覆性的。一直以来，人们都是通过动物来试药，暂且不论用动物做药物测试是否人道。从实验准确性的角度来讲，尽管动物与人类共享的基因比例高达99％，但剩下的1％，仍然会造成极大的变量，从而导致两个物种之间产生巨大的生理差异。同一种药物，在动物体内和人体内的反应可能是截然不同的。即便是极小的表达差异，也会随着药物研发进程的推进而被不断放大，最终导致整个项目的失败。

近日，美国麻省理工学院（MIT）的一个团队在《科学进展》发表了一篇研究文章，该文章称，他们通过一种在微流控芯片上制作神经和肌肉组织的3D模型的方法，借助这种“芯片器官”，观察到了健康神经元与“渐冻”神经元的惊人差异，并试验了两款仍在临床测试阶段的新药。

今年3月，著名物理学家和宇宙学家史蒂芬·霍金的离世，让其与之抗争55年的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），再次受到世人关注。这种俗称“渐冻症”的疾病，事实上是一种侵犯脊髓、脑干、大脑运动神经元的慢性进展性疾病，支配肌肉运动的神经元因为人类尚不明确的原因慢慢变性、损害、死亡，肌肉也因此慢慢失去运动能力，直到死亡。因为这些功能随着疾病进展逐渐丧失，身体如同被逐渐冻住一样，故患者被称为“渐冻人”，平均存活时间仅为3年至5年。

ALS非常罕见，10万人中大约有4人至6人可能罹患这种疾病。其中，绝大部分患者都是成年以后发病，该病病因至今不明，部分病例被认为可能与遗传及基因缺陷有关。虽然发病率很低，但ALS对病人的生活质量及生命构成很大威胁，目前也没有效果明显的临床用药。但是，科学家们一直在研究延缓渐冻症患者病情发展的方法。

在不断的研究中，科学家们发现运动神经元和肌肉细胞之间的连接处，即肌肉神经接头，是模拟“渐冻症”的关键。数十年来，科学家们受限于2D模型结构。

2016年，MIT机械和生物工程教授罗杰·卡姆（Roger Kamm）团队用微流控芯片技术首次做出了鼠类肌肉神经接头的3D模型。这是一种在微米尺度的芯片中模拟人体环境，集成基本操作单元，自动完成分析全过程的技术。

他们将神经元和肌肉纤维分置于芯片上相邻的两个隔室内。神经元会逐渐延展出常常的神经突，最终与绕在两个柔性柱子上的肌肉纤维连接，这些神经元用光遗传技术编辑过，能在光照控制下刺激肌肉收缩。通过观察两个柔性柱子的位移情况，研究人员就能测量肌肉收缩的力度。

在此次发表的成果中，卡姆团队用人类神经元与肌肉细胞进行代替。这些神经元一部分由健康人群的诱导性多能干细胞（iPSCs）分化而来，一部分由散发性ALS患者的诱导性多能干细胞分化而来。

实验结果显示，“渐冻症”组的神经元生长神经突的速度更慢，也无法与肌肉纤维建立强有力的连接。此外，神经元退化和肌肉细胞死亡的数量也更多，两周之后，ALS运动神经元对肌肉建立起的控制力，仅有健康神经元的四分之一。

展示“芯片器官”能有效模拟“渐冻症”之后，卡姆团队开始探索这个模型的试药能力。

研究选择了两款仍处于临床测试阶段的新药雷帕霉素（Rapaycin）和伯舒替尼（Bosutinib）。在“芯片器官”上模拟的结果显示，两款药物都能帮助肌肉在运动神经元的刺激下收缩，并提高神经元的存活率。更重要的是，两款药物各自穿透血－脑屏障（毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障）的能力有限，但同时施用时均能有效地穿透屏障。

目前，卡姆团队正在与当地的生物技术企业合作，计划收集1000名“渐冻人”的诱导性多能干细胞，在“芯片器官”上进行大规模药物试验。