泪液葡萄糖传感器有望让可穿戴无创血糖监测仪成为现实

几十年来，研究人员一直在呼吁建立一种可穿戴的无创血糖监测仪。这种装置可以帮助数百万糖尿病患者更密切地追踪他们的血糖水平，而不用忍受针刺伤皮肤带来的痛苦。

科学家们已经尝试在汗水、唾液、呼吸和尿液中追踪葡萄糖。他们也尝试用光谱法从皮肤外部测量血液中的葡萄糖。最近，包括Alphabet在内的几个团体提出使用智能隐形眼镜测量泪液中的葡萄糖。

但到目前为止，还没有人成功。对无创、可穿戴式葡萄糖监测仪的追求大部分都是由于死气沉沉的公司和疲惫不堪的研究人员。

而现在，出现了一线希望。上个月，荷兰一家名为Noviosense的初创公司悄悄公布了泪液葡萄糖传感器的人体测试数据。这项研究规模不大，只有六名参与者，但10月12日发表在《生物大分子》(Biomacromolecules)杂志上的结果看起来很有希望。

血液仪制造商LifeScan的前执行官约翰·L·史密斯说：“这是我见过的关于泪液葡萄糖的最好结果”，他把职业生涯的后半部分作为顾问，致力于评估无创葡萄糖传感技术。 “但仍需要实质性的改进才能使其足够好进行监测。”

这一评论来自史密斯，可谓是高度赞扬。毕竟，史密斯是众所周知的可穿戴式无针葡萄糖监测仪的怀疑论者。事实上，在史密斯2018年出版的《The Pursuit of Noninvasive Glucose: Hunting the Deceitful Turkey》书中说，这项技术永远不会实现：“这本[书]可能是这个主题需要的最后更新。”他继续说道，“许多参与者和观察者开始觉得，这是一个永远不会到来的想法，可能很快就会消失，而且永远看不到成功。”

Noviosense用不同的方法来测量眼泪中的葡萄糖。 Noviosense的设备不是将传感器放在隐形眼镜中，而是由用户放在下眼睑下面。 Noviosense的创始人兼首席执行官克里斯托弗·威尔逊说，在那里，它可以获得可靠的泪液，更好地反映血液中葡萄糖的真实水平。威尔逊说，此外，这种设计不会像隐形眼镜那样使眼睛干燥或妨碍视力。

Noviosense灵活的弹簧形线圈置于下眼睑后面，用户可以自己做，并自然地保持在那儿。弹簧形电极被包裹在含有固定化酶的生物聚合物中，当暴露于葡萄糖时，这种固定化酶开始了化学反应。该反应导致过氧化氢的氧化，通过计时安培法测量电极可以检测到过氧化氢。

威尔逊说，在Noviosense的最终设计中，当设备靠近眼睛时，它可以将葡萄糖数据无线传输到手机，或者它可以通过一副眼镜进行连续测量。威尔逊说，对于其首次人体研究，Noviosense使用有线传感器，因为该公司的无线组件仍在缩小以适应传感器尖端，此外，研发设备的校准算法需要有线版本。

该公司将其设备与基于针头的葡萄糖监测仪进行了比较，该仪器测量血液(黄金标准)和间质液(第二接近准确度)的分析物。结果：来自泪液葡萄糖测量的95%的数据点与血液相同，或落在可接受的误差范围内。泪液数据不如血液好，但与间质液大致相同。

这大大超过了之前的研究。史密斯说：“有十多篇文献报道试图显示血液和泪液葡萄糖之间的相关性，而且大部分结果基本上没有相关性，可能只有60-70%的相关性，”这还是不够。

史密斯说，许多先前研究的问题在于泪液收集的方法。研究人员尝试过毛细管和滤纸等方法。他们还试图通过机械或化学方法刺激泪液产生以获得更大的样品。但是这些方法会混淆天然泪液流量，从而影响葡萄糖的比例。

Noviosense的装置不是以任何方式刺激眼泪或干扰它们，而是充当眼睑下方的流动细胞并进入威尔逊所谓的“基本型眼泪”。这些眼泪是以恒定速率产生的，并且“不是对情绪或风的反应或异物或摩擦造成的”。

尽管该装置的长度为2厘米，但威尔逊表示它很舒服，并没有因为摩擦而蹦出来，而且他和其他Noviosense员工已经长时间佩戴过它。

也许放置葡萄糖传感器的更明显的地方是隐形眼镜，因为很大一部分人已经戴过它们。实际上，许多团体为此提出了一些聪明的工程。例如，今年早些时候，韩国蔚山国家科学技术研究所的研究人员报告了一种可伸缩的接触器，可以监测葡萄糖而不会影响佩戴者的视力。

甚至Alphabet也通过其生命科学集团Verily进入市场。2014年，该公司宣布正在开发一种能够监测泪液中葡萄糖的智能隐形眼镜。但是，Verily及其合作伙伴爱尔康(诺华公司的一个部门)此后一直保持沉默。

隐形眼镜提出了各自的挑战。威尔逊说，它们会破坏眼睛的脂质双层，使其干燥。液体也可以聚集在隐形眼镜后面，而不是让新鲜的液体不断地通过。根据文献和他与隐形眼镜专家的谈话，这些因素造成泪液葡萄糖测量误差，至少是威尔逊的假设。

史密斯说，无论出于什么原因，开发智能隐形眼镜的团体都没有向人类报告可靠的葡萄糖结果，“许多研究人员认为Verily眼镜并未成功。”他说。

Noviosense已经开始其下一次临床试验，其中包括另外24名患者，均患有1型糖尿病。威尔逊说，每个人都会戴上眼内装置约半天。目标是在更大的患者群体中，确定该装置是否与市场上用于测量间质液中葡萄糖的针头装置一样准确。

从间质液中获取的葡萄糖测量值不如血液测量值准确。但它们已经足够好了，美国和欧洲的监管机构都批准了这类设备在市场上销售，例如Abbott，Dexcom和Medtronic等公司。

他们的贴片式装置，称为CGM，或连续葡萄糖监测器，是可穿戴的并且粘附在皮肤上，通常在腹部或手臂的背部。电子贴片在皮肤下方注射一根小针，使用类似于Noviosense设备的电化学分析测试间质液中的葡萄糖。贴片可以佩戴长达两周，具体取决于型号。

Noviosense将雅培在市场上销售的CGM的性能与其自身的入眼设备进行了比较。根据Noviosense的报告，使用称为中值绝对相对差(MedARD)的统计分析，Noviosense的设备得分为12.5%，与雅培的CGM相当。该公司希望其下24个受试者的数据也能与雅培设备的准确性相匹配。

Verily宣告搁置葡萄糖监测隐形眼镜开发

在今年11月16日，Alphabet的Verily在博文中表示，该公司将暂停与爱尔康(Alcon)合作开发葡萄糖监测隐形眼镜，部分原因是“在复杂的眼睛环境中获得可靠的泪液葡萄糖读数的挑战”。

在一篇博文中， Verily表示其首批项目之一是将传感器放在隐形眼镜上，以测量糖尿病患者的血糖水平，从而更好地控制疾病。Verily于2014年与诺华公司的眼科护理部门爱尔康公司合作，利用该团队在镜片开发和制造方面的专业知识。Verily 声称，“他们对创新的兴趣使我们有了一项雄心勃勃的使命，即让数百万人每天使用的物品变成最先进的医疗设备。”

Smart Lens项目已发展成为一个多功能电子平台，可以支持眼睛上的感应和传输数据等操作。Verily已经开发出将无线电子设备和微型传感器集成到隐形眼镜中的方法，并以多种形式构建了数千个镜头。到目前为止，Verily已将电子平台指向三个不同的护理领域。除了原有的葡萄糖感应镜片，Verily一直致力于用于老花眼的智能可调节隐形眼镜和用于改善白内障手术后视力的智能人工晶状体。在此过程中，Verily与个人用户进行了许多临床研究会议，从眼睛读数中收集了数十万个生物学数据点。

Verily对葡萄糖感应镜片的临床研究表明，其对泪液葡萄糖和血糖浓度之间相关性的测量结果不足以支持医疗器械的要求。在某种程度上，这与在复杂的眼睛环境中获得可靠的泪液葡萄糖读数的挑战相关。例如，Verily发现泪液中生物分子的干扰导致从泪膜中的少量葡萄糖获得准确的葡萄糖读数的挑战。此外，Verily声称其临床研究已证明在实现可靠的泪液葡萄糖读数所需的稳态条件方面存在挑战。

Verily表示已经决定与爱尔康一起决定将葡萄糖感应镜片搁置，同时继续专注于智能容纳隐形眼镜和智能人工晶状体项目。

Verily还表示始终致力于改善糖尿病患者的生活，包括通过改进廉价和不显眼的葡萄糖传感方法来支持糖尿病管理。并且正在与Dexcom密切合作，开发小型连续血糖监测仪，并与赛诺菲合资的Onduo将持续感应整合到2型糖尿病患者的护理范例中。

Verily最后表示期待着与爱尔康合作的另外两个Smart Lens项目走入下一阶段发展，将其重要技术知识和成就应用于眼科学的普遍状况。