美国科学家尝试给大脑神经元活动安上“开关”

　　控制焦虑或许不再需要长年服用药物或心理治疗了，美国科学家至少已经在一些特殊的经过基因改造的小鼠身上证明这是行得通的。在最近发表于《自然》杂志的一项新研究中，来自斯坦福大学的研究小组表示，他们仅仅启动了一个“开关”，原本高度紧张的小鼠顿时一改畏畏缩缩的作风，变成了胆大的“探险家”。

　　这个由斯坦福大学精神病学家卡尔·戴斯厄罗斯带领的研究小组所采用的就是时下新兴的技术——光遗传学（optogenetics），这种技术结合了转基因工程与光来操作个别神经细胞的活性，可以对精心挑选的神经元的电活动进行控制。

　　可高度精确地控制神经元

　　到目前为止，要刺激特定的神经元，通常只能依靠电脉冲这种不精确和难以控制的技术。而光遗传学技术则可让研究人员使用一种新的光控方法高度精确地对神经元进行刺激，同时还能按照意愿控制神经元的开合。

　　在这项实验中，研究人员先将这些小鼠神经元改造得对光非常敏感，然后通过植入的光纤，用蓝色光照亮位于大脑杏仁核区域的一个特定神经回路。杏仁核是大脑中应对恐惧、侵略等基本情绪的核心部位，也是啮齿类动物控制焦虑的部分。结果显示，这些本来因恐惧而退缩到角落的小鼠开始勇敢地探索周围的环境。

　　实验原理很简单：首先，生物学家要确定一个“视蛋白”，这是一种存在于绿藻等感光生物体体内、可让它们探测到光的蛋白。接下来，分离出视蛋白的基因，然后利用经过转基因处理后的无害病毒作为载体，将基因插入到大脑神经元中，视蛋白的DNA（脱氧核糖核酸）会成为大脑神经元的遗传物质的一部分。最后，研究人员精巧地让细薄的光纤穿过层层神经组织，将光送到正确的位点。当这些表达视蛋白的转基因神经元暴露在光照射中时，就能够传导电流（也就是大脑的语言）。有些视蛋白，比如响应蓝色光的光敏蛋白可以激活神经元，而响应黄色光的盐细菌视紫红质等其他视蛋白则会抑制神经元，如此一来，神经元的开合就可以人为加以控制了。

　　在后续实验中，研究人员将光束照射的范围扩大了一些，激活了小鼠大脑杏仁核区域中更多的神经回路。结果发现，之前实验让小鼠变得勇敢的效果消失了，小鼠仍然处于胆小、精神紧张的状态。这意味着，激活多个神经回路并没有对动物的行为产生影响，这凸显出瞄准大脑中单个回路的重要性，而目前缺乏针对性并且常常会产生副作用的药物治疗也可能在某种程度上彼此相克。

　　人体试验为时尚早

　　这一新的研究领域令科学家们兴奋不已，因为这使他们拥有了对特定大脑回路的非凡的控制能力，进而能够深刻了解包括焦虑症和帕金森氏症在内的一系列神经紊乱疾病。

　　戴斯厄罗斯承认，老鼠与人类非常不同，但他认为，由于“哺乳动物的大脑具有惊人的跨物种的共性”，他们的研究成果或将有助于更好地理解导致人类焦虑的神经机制，并为相关治疗指明新的方向。

　　美国波士顿大学焦虑与相关紊乱疾病中心创始人大卫·巴洛则警告说，不要莽撞地将二者进行类比，他表示：“我相信调查人员会认同，不能将这些复杂的症状归结到一个单一的小的神经回路，而不考虑参与思考和评价的其他重要的大脑回路。”

　　加州理工学院生物学教授大卫·安德森同样在开展光遗传学方面的研究，他将药物治疗的效果比喻为粗心地更换润滑油，如果不慎将一加仑机油倒在汽车发动机上，有些油滴会流向正确的地方，但大部分油最终给车辆带来的是损害而不是维护。

　　“精神疾病很可能不仅仅只是由于大脑中化学物质失衡引起的，”安德森说，“它们可能涉及到大脑特定区域中特定回路的紊乱。”

　　正因为如此，能够以超常的精度集中于单个电路的光遗传学技术在治疗精神疾病方面极具潜力。但戴斯厄罗斯和其他人也警告说，即使有朝一日这些方法能够运用在人类身上，那也是很多年以后了。其原因之一就在于，光遗传学的应用涉及到转基因生物工程，大多数人都会三思而后行。

　　部分研究成果开始走向临床应用

　　借助光遗传学技术，神经学家可以观察神经元活动和动物行为之间的关系。在早期的实验中，科学家发现，通过随意打开或关闭特定的神经元，他们可以使蠕虫停止摆动，让小鼠如同受到遥控一样狂躁地转圈，这证明动物行为实际上是受神经元支配的。

　　由于光遗传学领域的研究已经积累了一些经验，世界各地的实验室都在利用这种技术来深入了解神经系统如何工作，研究包括慢性疼痛、帕金森氏症和视网膜变性在内的诸多问题，其中部分研究成果已经开始逐渐走向临床应用。

　　比如，与戴斯厄罗斯合作的斯坦福大学神经病专家阿米特·艾特金正在努力促进有关啮齿类动物焦虑症研究成果的转化，以利用现有工具改善人类相关疾病的治疗。他采用的是经颅磁刺激技术，希望能够像激活小鼠大脑杏仁核区域的神经回路从而减轻它们的焦虑症状那样来激活人脑中类似的回路。虽然这种技术不如光遗传学技术有针对性，但却具有非侵入性的优点。

　　他们的神经外科同事贾米·亨德森已经对600多名帕金森氏症患者实施了被称为脑深部电刺激（俗称“脑起搏器”）的标准疗法。这种治疗方法需要在大脑的丘脑底核部位植入金属电极，虽然能够提高病患的协调能力和细微动作的控制能力，但也会引起副作用，如肌肉不自主收缩、头晕等，这也许是因为其他无关的神经回路也被大脑深处的电极激活了。“如果我们能够找到一种方法，只启动有疗效的神经回路，而不触动那些会引起副作用的回路，这显然（对治疗）大有助益。”亨德森说。

　　此外，脑部植入电极具有感染和危及生命的出血风险。而基于在啮齿类动物身上进行光遗传学研究所获得的一项关于脑深部刺激如何影响帕金森氏症症状的新理论，采用刺激大脑表层的替代疗法或许是可行的。亨德森最近已经开始进行人体临床试验，希望这种方法还能够用于治疗与帕金森氏症相关的其他问题，比如言语障碍等。

　　而他们的另一位同事、神经科学研究员克里希纳·谢诺伊正在灵长类动物身上开展光遗传学研究。在最近的一次实验中，他带领的研究小组用病毒作为载体将视蛋白插入了恒河猴的大脑，从而能够借助光来控制选定的神经元，而植入光纤和病毒都没有对这些恒河猴造成不良影响。

　　谢诺伊表示，光遗传学技术在开发新设备用以治疗创伤性脑损伤和神经修复方面将大有潜力。美国国防部高级研究计划局最近便宣布了一项旨在运用光遗传技术帮助伤残老兵的计划，谢诺伊也是该项目组研究成员之一。“当前的系统可以让假肢触及杯子，但由于缺乏人造触觉，假肢很难将杯子拿起而不掉落在地上或者捏碎杯子。”他说，“利用光遗传学技术，通过位于假肢指尖的传感器将信息直接传递回大脑，原则上可以提供一种高保真的人造触觉。”

　　可以说，光遗传学开辟了一个让人激动的新研究领域，一些研究人员已经开始设想，如果能够克服生物医学的挑战，确保新基因安全地递送到人体内，基于光遗传学的治疗方法将直接应用于人类。

　　光遗传学研究的先行者博伊登专门创办了一个实验室，致力于研发和推广更强有效的工具。他指出，光与药物和电极不同，它可以“关闭”神经元，或者说“关闭整个神经回路”，而这正是医生在治疗大脑遭受过度刺激的癫痫症患者时想要做的。在博伊登看来，如果想关闭大脑电路，同手术切除大脑部分区域的治疗方案相比，采用植入光纤的方法似乎更可取。目前有几个实验室正在对此进行研究，不过，谈及光遗传学技术的实际应用仍然为时尚早。