基因编辑治疗让帕金森病 "力挽狂澜"!

对于帕金森病，大家并不陌生，传统疗法只能减缓神经元的速度，但对于死去的细胞无力回天，只能治标不知本。

从神经科学的角度来说，帕金森病本质上是人脑中某个区域的多巴胺神经元大量特异性死亡，这些神经元平时负责传递运动信号，它们一旦死掉太多，来自大脑的运动指令便难以下达给机体，于是病人便会出现各种运动障碍与失调的症状。类似这样因为神经元死亡而产生的疾病被称为“神经退行性疾病”。

然而尴尬的是，我们的神经细胞却偏偏不可再生，死一个少一个，因此对于诸如帕金森病这样的疾病，传统疗法大多只能通过各种手段减缓神经元死亡的速度，对于已经逝去的神经细胞则无力回天，可谓治标不治本。

随着医学技术的进步，人们发现只要适当调控某些基因，就能让细胞出现所谓的转分化现象，也就是从一种细胞变成另一种细胞。比如说降低Ptbp1基因，就能在体外将其他类型细胞转换成神经元。

人类大脑中胶质细胞的数量在神经细胞的十倍以上，而且还能不断产生新的，根本就是取之不尽用之不竭。如果将人脑中的胶质细胞变成多巴胺神经元，岂不是正好可以顶替帕金森病患者脑中死去的神经元，不就能达到治病的效果了么。

然而理想很丰满，现实很骨感。对细胞来说，基因表达是个非常敏感的事情，多一点少一点都会有问题，而传统调控基因表达的方法往往过于生猛，经常会矫枉过正，带来难以预料的副作用。更麻烦的是，传统方法一般只能在细胞培养皿里面实现对特异类型神经元的转分化。

因此如何在体内安全地实现神经元的转分化来治疗不同的神经退行性疾病就成了临床上迫切需要解决的问题。

而这一切在2020年4月8日有了答案。《细胞》期刊在线发表了题为《通过CRISPR-CasRx介导的胶质细胞向神经元的转分化治疗神经性疾病》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究员以及博士后周海波领导完成。

在前几年，这个团队就设计了一套基于改造版CRISPR/Cas9的基因激活系统。传统上，CRISPR/Cas9是一种用来实现靶向切割制定DNA序列的系统，不过研究团队将这个系统中的一部分氨基酸序列做了修改，使之只能精确靶向但不能切割，同时还给它加了一套可以激活基因的外挂，于是，它摇身一变成了能够精确激活指定基因表达的系统。

这套系统的好处还在于，它比任何传统的提高基因表达的工具都更加“温柔”，只会对内部存在的基因进行调控，而且一旦细胞转分化完成，便会逐渐功成身退，深藏功与名，不再给这个细胞惹麻烦。单此一项就大大降低了细胞转分化的临床风险。

除此以外，研究团队还把这套系统装载进了一个叫做腺相关病毒(AAV)的载体当中，这些病毒就像是专门为细胞设计的快递盒，可以把这个基因调控系统精确无误地递送到制定的细胞当中，包括活体动物体内的细胞，这样就解决了传统技术只能在培养皿中纸上谈兵的问题。

这一次，该研究团队利用了一套称为CRISPR-CasRx的系统，并设计了一套可以专门降低胶质细胞中Ptbp1表达的工具包。他们首先将这套系统用于治疗视神经节死亡的小鼠，这些小鼠由于眼中的视神经节细胞死亡，因此来自眼睛的视觉信号难以传递给大脑，只能成为睁眼瞎。

而在给小鼠眼内注射这套系统后大约一个月，研究者就在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转化而来的不同种类的视神经节细胞，并且转化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生反应，瞎掉的小鼠也因此恢复了光明。

在小鼠的视网膜上，红色圆形的细胞是再生出的视神经节细胞，可以看到一条一条的红线汇集到眼睛中间的视盘(左下黑洞区域)，这是再生出的视神经节细胞发出的轴突，它们将通过视盘传到视神经，然后再到大脑研究团队。

视神经部位是连接眼睛和大脑的桥梁。每一条红色的线是每一个再生出来的视神经节细胞发出的轴突，通过这里，这些新生轴突将会与大脑中处理视觉信号的区域正确相连研究团队。

于是研究团队再接再厉，又对患有帕金森病的小鼠测试了这项疗法。他们将带有定向抑制Ptbp1系统的AAV注射进小鼠的纹状体(多巴胺神经元就是把多巴胺释放到这个部位发挥运动控制等功能的，而帕金森病患者正是因为多巴胺神经元死亡而患病的)后，果然检测到这个区域的一部分星形胶质细胞转化成了多巴胺神经元，而小鼠也逐渐恢复了比较正常的运动能力。

对于神经退行性疾病，期待治标也能治本！