免疫在新冠肺炎的发病和治疗中启示

特别是他们陆续看到中国在重症新冠肺炎患者临床治疗方面的报道，这部分重症患者怎么治好的、用了什么方法，学界非常感兴趣。

近日，中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛在《自然—免疫学综述》在线发表了题为《新冠肺炎的免疫病理及其对于治疗的启示》的评述文章。

据悉，《自然—免疫学综述》隶属自然出版集团，会定向向有学术影响力的著名科学家约稿。

此前，曹雪涛已分别于2015年和2019年在该杂志应邀发表两篇综述性评论长文。其中，2015年发表的综述为我国学者在此期刊发表的第一篇综述性评论长文。

此次评述发表的寓意如何?应该从免疫学的哪些角度去研究新冠肺炎的机理和治疗问题?对全球抗击新冠肺炎疫情有何建议?《中国科学报》专访了曹雪涛，请他就相关问题作出解答。

《中国科学报》：《自然—免疫学综述》何时向您提出了此次约稿?约稿的背景和要求是什么?

曹雪涛：3月16日杂志向我约稿，那时英国的新冠肺炎疫情开始受到各方关注。

因此，他们希望我从免疫学的角度向国际同行介绍新冠肺炎的免疫病理特点以及对临床治疗和相关药物研发的启示。

《中国科学报》：有别于之前的综述长文，这篇评述为何仅2页?您想通过这篇评述，陈述什么观点?

曹雪涛：这是一篇简要评述，而不是综述，这个杂志很少刊发评述文体。杂志是希望尽快及时介绍新冠肺炎某一专题方面的相关情况，供生物医学界同行参考。

其实，目前很多杂志都开设了新冠肺炎特殊栏目，甚至是投稿的绿色通道。

新冠肺炎是全人类面对的共同挑战，因此杂志方面提出要求，希望能够简洁明了，快点写好。具体要求是1500字以内、10篇参考文献。我在写稿的过程中，新冠肺炎相关的新文章接二连三地发表，陆陆续续我写了3000多字，最后只能删减。

所以我在评述最后的致谢中说明，由于字数限制，对未能引用的研究成果表示歉意。

在这篇评述中集中写了一个主题，即免疫在新冠肺炎的发病和治疗中起什么作用，围绕免疫病理，讨论免疫调节怎么影响新冠肺炎的转归和治疗，从而进一步探索新冠肺炎治疗的新靶标和干预的新途径。

《中国科学报》：评述中，关于中医药治疗新冠肺炎疗效的内容，您引用了个人与钟南山院士交流的观点，并做了标注，这是否有特殊原因?

曹雪涛：这部分内容，虽然在文中就一句话，其实是用精炼的语言，表达了一个态度。

中医药确实为抗击新冠肺炎疫情发挥了作用。我和张伯礼院士经常交流，他一直在临床一线应用中医药成果治疗各个阶段的新冠肺炎患者，取得了令人瞩目的临床效果。

我与钟南山院士沟通，从他那里获悉，他的团队在体外实验证明中药能抑制新冠病毒复制及其诱导的炎症因子产生的基础上(已发表文章)，通过双盲对照试验，在临床上也看到了疗效(即将发表文章)。

于是，杂志同意在文中注明中医药治疗新冠肺炎有临床疗效，但当时没有正式发表的临床疗效论文可供引用，经与杂志编辑部沟通，决定采取与钟南山院士“个人交流”的方式。

文中以钟南山院士全名的形式引用标注，我想这反映出了钟南山院士作为一位中国临床专家的巨大国际影响力，也体现了中医药在国际学界越来越受到关注。

《中国科学报》：自新冠肺炎疫情暴发以来，您都参与了哪些相关的研究工作?

曹雪涛：我一直关注着新冠肺炎相关研究进展，包括病毒学、免疫学、病理学以及含抗体和疫苗在内的药物研发，因为感染免疫也是我的研究领域。

在疫情早期，因条件所限我的实验室并没有开展新冠病毒的相关研究，但我一直与许多开展相关研究的实验室和人员保持交流并提供咨询指导，给他们提一些思路建议。

目前，我的团队成员与医院合作正在研究免疫炎症因子与新冠肺炎病理机制，也与国际同行保持着学术交流。

此外，我在2月中下旬给中国工程院递交过两个新冠肺炎疫情防控的政策建言。其一是关于建立疫情防控预警预测国家科技机构的建议。

在本次新冠肺炎疫情中，社会广泛关注“疫情发展态势”，以及决策层面如何解答“哪些防控策略与干预措施有效可行且效率较高”，“前瞻性预判疾控资源保障需求并动态优化部署”等。

实践证明，疫情参数及时采集、相应流行病学数学模型分析与医学大数据技术体系合理应用等相结合，可以为这些问题的解答与疫情的防控提供前瞻性预警预判。

我们应该有这样专门的科技机构，考虑到新冠肺炎疫情全球大流行的趋势，成立国际联合研究中心也很有必要。这不仅可以彰显中国实力，也有利于合作共赢，造福全人类。

其二是关于现阶段新冠肺炎疫情防控中境外疫情应对、科技攻关、卫生应急管理体系相关问题的思考与建议，同时建议国家层面长期坚持新冠病毒的相关研究。

我建议成立一个专门实验室或委托现有国家重点实验室，长期稳定地研究冠状病毒的病原学、免疫学、疫苗研发、抗体研制等一系列问题。

这不仅仅是中国所需，也是世界所需。中国的科学研究，一定要站在国际大背景下去谈创新与实践。

《中国科学报》：新冠肺炎患者机体出现的免疫反应，是保护性的还是致病性的?有研究提示新冠病毒的抗体依赖性增强作用(ADE)，对此您认为这会给疫苗开发和抗体治疗带来怎样的问题?

曹雪涛：感染新冠病毒后，机体早期启动的天然免疫反应起清除病毒的作用，也就是说早期的免疫应答反应肯定是保护性的，因此出现了轻症患者很快痊愈的情形。

但是，当免疫过度活化，特别是病毒没控制住(突破了免疫防线)，就会导致免疫系统破坏，从而引发过度的炎症反应。

过度炎症反应和免疫紊乱会损伤肺部等自身组织，导致免疫病理发生。

相较于其他病毒感染7~10天即可产生大量抗体，新冠病毒的抗体产生需要更长的时间。新冠病毒抗体在体内存在多久、能不能起保护作用，尚待进一步研究。

目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者体内抗体产生水平较高，但往往中老年人群中发展为重症的较多。

此外，还有两项临床分析称，新冠病毒抗体水平产生越高的人，病程恶化程度越高、比例越大，这提示可能存在新冠病毒ADE效应。

因此，新冠病毒抗体的保护性和致病性，都是值得深入研究的，这是疫苗研发和基于抗体治疗需要关注的一个很重要的问题。例如登革热病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效应，其疫苗研发始终存在难题。

其实，病毒的疫苗研发和抗体治疗一直面临病毒变异、病毒免疫原性弱导致抗体疗效欠佳、抗体结合后不杀伤病毒反而加强病毒感染ADE效应的挑战。

从这方面考虑，需要更多的独立大样本临床研究来证实或排除新冠病毒ADE的可能性。

《中国科学报》：针对重症新冠肺炎患者的细胞因子风暴问题，目前都有哪些治疗方法?

曹雪涛：细胞因子风暴是重症新冠肺炎的一个重要致病因素。IL-6水平升高是严重新冠肺炎合并ARDS患者预后不良的一个指标，中国科大组织的临床试验表明，针对IL-6受体靶向单克隆抗体疗法有效，很多欧洲国家在模仿应用。

这提示，中和单克隆抗体对抗其他促炎细胞因子可能也有用，潜在的靶点包括IL-1、IL-17及其各自受体。

此外，细胞因子下游信号元件的小分子抑制剂可能有希望阻止细胞因子风暴相关的免疫反应。针对细胞因子风暴的治疗可以借鉴CART细胞治疗。

我们还在重症新冠肺炎患者中观察到补体系统激活，这表明如果使用补体抑制剂，可能会减弱炎症损伤。希望这些方法能被批准用于临床试验，造福患者。

《中国科学报》：您在评述中提到新冠病毒涉及神经内分泌—免疫相互作用，这是什么概念?

曹雪涛：众所周知，病毒感染后天然免疫应答释放的细胞因子，可诱导神经内分泌系统释放糖皮质激素和其他神经多肽，从而调控免疫应答，这涉及神经内分泌系统和免疫系统相互作用的应激性紊乱。

新冠病毒已从人体的呼吸道、粪便、泪液等样本中分离出来，也就是说病毒感染了多个组织器官。

近日美国报道发现一名新冠病毒感染者的脑部受损，那么新冠病毒是否能感染中枢神经系统，是否能促进炎症诱导的病理神经内分泌介质的释放，影响呼吸功能和ARDS的发病机制，是促进患者康复还是导致病情恶化，都值得研究。

《中国科学报》：全球抗击新冠肺炎疫情将是一场持久战。对此，您有什么建议?

曹雪涛：在新冠肺炎目前全球大流行的背景下，我们还没有找到抗击新冠病毒的特效药。

我国之所以控制住了疫情，最突出的还是我们的社会组织力，党中央国务院一声令下，社会各组织积极响应号召，全国范围内务实参与，同时科技攻关及时跟上，及时控制住了疫情蔓延，这种制度优势是国外难以比拟的。

抗击疫情，我们面临很多难题。除了前面提到的种种不确定，我们还需要寻找新冠肺炎病情恶化的危险因素以及预判性生物标志物。

这样一旦感染者确诊，我们通过标志物的检测，能在一定程度上推断其病情恶化的程度，从而有助于早干预早治疗。

而解决这些难题，自主创新与国际科技合作显得尤为重要。

利用网络开展世界多中心的合作，围绕重点难点科学问题开展联合研究，这不仅需要我们在抗击疫情时联合起来，疫情结束后，我们也应继续这种合作，一起去解决更多的生物医学领域的科学难题。

期待进一步探索免疫在新冠肺炎的发病和治疗中起什么作用？